上海生科院揭示整合素β7在调节肠道先天免疫与

2019-07-16 作者:科学研究   |   浏览(138)

7月29日,国际学术期刊Mucosal Immunology在线发表了中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所陈剑峰研究组的最新研究成果Regulatory T-cell depletion in the gut caused by integrin β7 deficiency exacerbates DSS colitis by evoking aberrant innate immunity,揭示了整合素α4β7通过调控Treg细胞功能,抑制肠道先天免疫异常活化与肠炎的发生和发展。

结果表明结肠部位过表达CXCL12β抵消了miR-141前体在TNBS肠炎模型中的疗效。miR-141通过调控CXCL12β介导的招募免疫细胞进

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内皮黏附,从而最终达到缓解肠炎的目的。DIM通过抑制自由基介导的VCAM-1的表达和肠道炎症细胞浸润揭示了一种新的治疗策略,该策略还可以为临床治

该课题得到了宋保亮及其研究组成员的协助。该项研究工作得到国家科技部、国家自然科学基金委、中国科学院和上海市科委的经费支持。该成果数据收集工作得到生化与细胞所公共技术服务中心的支持。

miR-16前体对TNBS肠炎模型的疗效。当灌肠给入miR-16前体/G-LMWC复合物后,肠炎组织中的TNF-α和IL-12p40的表达水平显

炎症性肠病(Inflammatory bowel disease, IBD)是一类特殊的慢性肠道炎症性疾病,主要包括克罗恩病和溃疡性结肠炎。在IBD的发生和发展过程中,单核巨噬细胞、中性粒细胞、淋巴细胞均在肠道粘膜层异常集聚,表明先天免疫和适应性免疫在该疾病的进程中都发挥重要作用。整合素α4β7是介导免疫细胞向肠道相关免疫组织迁移的核心黏附分子,是治疗IBD的重要药靶。临床上,利用单克隆抗体vedolizumab和etrolizumab药物阻断整合素α4β7功能对IBD有明确的疗效,但高剂量抗体会导致部分病人发生不明原因的肠炎加重。

的调控作用在腹腔巨噬细胞层次得到了验证。鉴于活化的结肠巨噬细胞是肠炎发生过程中TNF-α和IL-12p40的主要来源,而实验室前期工作已经成功构

在研究员陈剑峰的指导下,博士研究生张海龙、研究人员郑雅娟等人发现在低浓度DSS处理的条件下,野生型小鼠并不会发生肠炎,而整合素β7功能缺陷小鼠会发生严重的肠炎并快速死亡。其机制为整合素β7功能缺陷导致结肠中Treg细胞显著减少,从而引发肠道上皮细胞表面黏附分子ICAM-1表达上调,进而促进巨噬细胞向结肠的迁移浸润和促炎因子的表达,最终导致先天免疫异常活化,肠道炎性反应加剧。将体外诱导的野生型小鼠Treg细胞移植到整合素β7缺失小鼠中,可以恢复肠道Treg细胞群并显著抑制DSS肠炎的发生发展。这些发现表明整合素β7在控制肠道先天免疫反应中具有重要作用。在对IBD的临床治疗中,应避免过度抑制整合素β7功能而导致肠道先天免疫反应失控而加重肠炎。该项研究对IBD临床用药有重要的指导意义,为基于整合素β7开发相关药物提供了理论指导。

TNBS小鼠模型的肠炎症状。进一步机制研究发现DIM可以上调结肠组织中BRCA1的表达,降低自由基生成,抑制VCAM-1表达及相应的白细胞-血管

整合素β7功能缺陷抑制Treg细胞向肠道的归巢。在缺失肠道Treg的情况下,DSS处理使小鼠肠道上皮细胞ICAM-1表达上调,促进巨噬细胞向肠道的迁移浸润以及炎症因子的表达,从而加重肠炎。而移植野生型小鼠Treg细胞则可以抑制β7缺失小鼠中DSS诱导的先天免疫异常活化和肠炎的发生。

量PCR

研究miR-141的生物学功能。结果显示无论在肠炎小鼠和克罗恩病(CD)患者的结肠组织中,miR-141和CXCL12β的表达水平都呈负相关。进

著下降。体重变化,组织学评分和炎症因子检测都显示miR-16前体治疗有效缓解TNBS肠炎小鼠的炎症症状。结合miR-16的调控功能以及靶向输送核

(q-PCR)分别检测了TNBS模型和IL-10敲除小鼠模型中miRNA的表达水平。接下来我们分别在原代结肠上皮细胞和结肠炎模型中研究了miR-

制剂来上调或下调TNBS肠炎或IL-10KO小鼠结肠中miR-141的水平,从而影响免疫细胞浸润,最终实现缓解或恶化小鼠肠炎症状的目的。此外实验

完全研究清楚。首先我们研究了2,4,6-三硝基苯磺酸(TNBS)诱导的小鼠急性肠炎模型和IL-10敲除小鼠(IL-10KO)慢性结肠炎模型中

化,同样可以达到缓解肠炎症状的目的。为此我们研究了miR-16能否通过结合到肿瘤坏死因子-α

        越来越多的证据表明,microRNA

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