基于新机理的肺癌治疗新药物即将进入临床试验

2019-05-28 作者:技术文章   |   浏览(71)

据美国物理学家组织网报道,美国加州大学圣克鲁兹分校癌症研究人员最近观察到细胞内生化反应分子机制,解释了肿瘤抑制基因是如何控制细胞生长分裂周期的,有助于开发癌症治疗新途径。研究发布在8月《自然结构与分子生物学》上。 目前已知,眼癌肿瘤抑制基因蛋白质就像一扇门,其打开还是关闭控制着细胞的生长分裂,在蛋白质链中加入或清除磷酸基,就能调节细胞生长周期。一种名为细胞周期依赖性蛋白的激活酶,在其中加入了磷酸基,生长之门被打开,细胞开始分裂;另外一种叫做蛋白质磷酸酯1的酶则负责清除磷酸基,此时这扇门就关闭。而在多种癌症中,这扇门一直打开,细胞就会成倍增生而失去控制。 加州大学圣・克鲁兹分校化学与生化副教授塞斯・鲁宾说:“从内部机制水平来理解蛋白质的运作,我们就能成功地用药物瞄准它们。最简单方法是用药物使这个蛋白质丧失功能,但我们还需要它在适当的时候打开或关闭。” 鲁宾的研究小组用晶体X射线衍射的方法,绘制了结合磷酸酯酶的眼癌蛋白质三维结构图,并发现,当磷酸酯酶跟蛋白质结合时,这扇门就关闭了,而在同样位置结合了激活酶时,它就会加入磷酸基而打开这扇门。这两种酶在竞争同一个“车位”来控制这扇门。 实验显示激活酶和磷酸酯酶确实在竞争同一个固定的位置,以执行各自的任务。研究人员利用这种竞争,培养出特定生长分裂规律的眼癌蛋白质细胞。他们使用了一种突变的磷酸酯酶,该酶无法执行正常的磷酸基清除工作,这显示只要把它和眼癌蛋白质结合,就能锁住激活酶。研究小组还和加拿大癌症研究人员联合,在活细胞中进行了实验。 “这就解释了如何才能结合磷酸酯酶,让它不仅能清除磷酸基而关上门,而且能锁住‘车位’让激活酶无从靠近,让这扇门长久关闭。”鲁宾说,“在药物开发中,激活酶是关键标靶。理解了激活酶和磷酸酯酶之间的竞争作用,有助于指导药物研发方向。”

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细胞通过分子开关(磷酸分子)不断转化蛋白质,这些成分已经成为常见的药物靶点。在一项新研究中,通过直接激活肿瘤抑制蛋白的新型小分子在小鼠中预防了肺癌肿瘤。凯斯西储大学的 Goutham Narla 博士说:“我们目前治疗癌症患者的所有药物都是针对我们所谓的激酶,它将磷酸分子粘附到蛋白质上,但同样重要的是将磷酸盐关闭。”

一种酶 -PP2A 可以通过除去附着于其上的磷酸盐分子来“关闭”肿瘤蛋白质。但根据纳尔拉博士的观点,“这种肿瘤抑制因子在几乎所有的主要癌症中都被关闭,其失活对于正常细胞成为癌细胞至关重要。”

纳拉和他的团队决定采用非常规的方法进行癌症药物开发,寻求直接靶向 PP2A 的分子,努力重新激活其肿瘤抑制物质。

包括来自青年科学家基金会的 8 名学生和 Case Western Reserve 医学院研究副院长 Mark R. Chance 博士领导的 45 名研究人员合作,筛选出一系列药物样分子,使其能够重新激活肺癌细胞 PP2A,预防小鼠肺癌。原型药物分子由美国西班牙伊坎医学院副教授迈克尔·奥尔迈尔(Michael Ohlmeyer)博士颁发了 FDA 批准的药物。

该团队发现一种特定的原型药物可以附着于 PP2A 蛋白质的亚基,有效激活该酶。纳拉解释说,这项研究是第一个使用小分子直接激活去除磷酸盐分子的酶。 “有间接的方法可以获得这些酶,但这是直接激活一种酶的第一个例子,我们的药物实际上与 PP2A 结合并开启。

原型药物还防止肺癌细胞在实验室模型中增殖,包括小鼠模型。注射药物的小鼠肺癌肿瘤较少,并没有经历与其他癌症药物相关的体重减轻或行为异常。在小鼠模型中,该药物与目前可用于减缓肺癌进展的组合疗法相当有效。

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